念珠菌病是真菌感染中最常见的，占真菌感染的75%以上。该病原菌既可侵犯皮肤和黏膜，又能累及内脏，致病率超过40%，临床上分为浅部皮肤黏膜念珠菌病和深部念珠菌病。机体启动对真菌的免疫反应需识别真菌表明的特殊分子配体。先天免疫细胞的C型凝集素受体dectin-1，dectin-2可识别念珠菌细胞及菌丝配体，然后释放炎性细胞因子发挥抗真菌作用。

Dectin，SYK为CBLB作用靶点

CBLB为RING型E3泛素连接酶成员，通过其TKB及其他结构域识别并结合靶蛋白，RING结构域负责招募泛素结合酶，从而启动泛素化降解途径，先前已有研究表明该蛋白在先天性自身免疫反应中具有重要重要。为了确定CBLB在免疫反应中的角色，Xiao等研究人员首先在体外构建了阴性Cblb?/?巨噬细胞及树突状细胞。Zymosan和Curdlan分别诱导激活dectin后，与野生型Cblb+/+细胞相比，Cblb?/?巨噬细胞及树突状细胞的炎性因子TNF-α和IL-6释放量显著提高。通过免疫共沉淀分析证实野生型Cblb+/+巨噬细胞感染念珠菌后，胞内CBLB与dectin-1，dectin-2，SYK及CARD9进行结合。蛋白稳定性分析进一步证实dectin-1，dectin-2与CBLB结合后遭受K48泛素化及溶酶体降解。这些结果表明dectin，SYK为CBLB的作用靶点，然后进行泛素化降解。胞内CBLB可抑制dectin介导的信号传导，降低免疫细胞对其免疫识别能力。

抑制CBLB可提高抗真菌免疫力

为了研究CBLB在抗真菌中的角色，研究人员利用致病性念珠菌感染野生型Cblb+/+及siRNA干扰型Cblb?/?小鼠。与野生型相比，Cblb?/?小鼠具有更高含量的TNF-α和IL-6释放，同时，血液、肾脏、肺、脾脏和肝脏中念珠菌数量显著减少，小鼠总体生存期更长。

Wirnsberger等研究人员实验结果与Xiao非常相似，念珠菌感染巨噬细胞后能观察到CBLB与SYK的结合作用。体外实验均表明抑制CBLB可提高巨噬细胞对念珠菌抗感染能力，并且Wirnsberger开发出可与CBLB活性结构域TKB结合的多肽，抑制其活性，可抑制巨噬细胞中SYK的泛素化。体外实验表明，该多肽处理后可以提高巨噬细胞释放ROS能力及对念珠菌的抗真菌能力。研究人员进一步构建体内模型Cblb+/+及Cblb?/?小鼠，腹腔注射该多肽，结果发现该多肽对Cblb+/+组能大幅度提高小鼠对念珠菌的抵抗能力，而对Cblb?/?组小鼠无明显作用。这些结果表明CBLB是先天免疫系统对念珠菌的负向调控因子，念珠菌能逃避免疫系统的清除与免疫细胞内较高水平表达CBLB有关，抑制CBLB可提高机体对念珠菌的免疫能力。

CBLB具有调节先天免疫力的特殊功能。Wirnsberger和Xiao等研究人员证明抑制CBLB可以提高免疫细胞对念珠菌的识别能力，增加炎性因子TNF、IL-6及ROS的释放，提高对念珠菌的抗性作用。在实验性动物念珠菌病模型中，CBLB缺陷组或者多肽抑制组上都可以快速清除念珠菌感染。另一方面，抑制CBLB对先天性免疫系统的另外功能，比如吞噬作用，无明显影响。Wirnsberger和Xiao研究结果阐明了宿主对念珠菌免疫防御的机制，对致病性念珠菌药物治疗提供了新的靶点。

参考文献：

1.TargetingCBLBasapotentialtherapeuticapproachfordisseminatedcandidiasis.NatureMedicine22,–()

2.InhibitionofCBLBprotectsfromlethalCandidaalbicansespsis.NatureMedicine22,–()

赞赏

长按