本文原载于《国际流行病学传染病学杂志》年第5期

真菌血流感染已成为感染性疾病发病及死亡的主要原因，特别是免疫低下和有基础疾病的患者[1]。念珠菌是真菌血流感染最常见的病原体，其中以白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌感染为主。念珠菌血症越来越得到临床工作者的重视。

全球范围内来看，白念珠菌是最常见的菌种，来自39个国家的个医疗中心的统计数据显示—年白念珠菌分离率占总念珠菌分离率的73.3%，—年则占65%，说明白念珠菌感染比例在下降，而近平滑念珠菌则从4.2%上升到5.6%，热带念珠菌从4.6%上升到7.9%，这两种念珠菌比例有所增加[2]。医院—年医院念珠菌血症的发生率在上升，其中非白念珠菌种类占62.8%（以近平滑念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌为主），但白念珠菌（37.2%）仍是主要的分离菌种[3]。美国—年52医院的数据显示，念珠菌血症以白念珠菌感染为主（50.7%），非白念珠菌比例有增加趋势，种类主要是近平滑念珠菌（17.4%）、光滑念珠菌（16.7%）和热带念珠菌（10.2%）[4]。巴西22家医院ICU内进行的一项回顾性研究发现，—年对比—年：ICU患者发生念珠菌血症的趋势逐年增长，种类仍然以白念珠菌（42%）为主，紧接着是热带念珠菌（20%），近平滑念珠菌（19%），光滑念珠菌（9%），非白念珠菌所占比重都有所增加[5]。非白念珠菌的发生率升高的现象可能与使用唑类药物有关[6]。

医院的回顾性研究指出，念珠菌血症的常见危险因素有中心静脉置管、全胃肠外营养、激素的使用、多种抗生素的使用、肾脏替代治疗和糖尿病[7]。白念珠菌与非白念珠菌引起念珠菌血症的高危因素有区别，医院—年入组的61名白念珠菌血症患者与49名非白念珠菌血症患者进行的回顾性研究显示，白念珠菌在有潜在心血管疾病及有手术史的患者中常见，而非白念珠菌在患有癌症、接受化学药物治疗的患者中较常发生[8]。

一般认为，ICU念珠菌血症患者的比例最高。来自匈牙利赛梅维什医科大学的一项回顾性研究的结果显示，60.9%念珠菌血症发生在ICU内[9]。因此，合理的预测因素对于预防ICU内念珠菌血症的发生很有必要。Ostrosky-Zeichner等[10]对例患者进行的回顾性研究显示，入住ICU时间≥4d的患者中，同时合并以下所有因素：至少48h的机械通气、抗菌药物的使用、入住ICU后3d内置入中心静脉导管，并且至少具有以下危险因素之一：7d内有重大手术、7d内发生胰腺炎、使用激素或其他免疫抑制药物、使用胃肠外营养、或者透析，这样的患者有高达10.1%的机率发生念珠菌血症。更有研究对于深静脉置管的念珠菌患者进行分析，由于此部分患者常有严重的疾病基础、长期置入导管、多种抗生素的使用，所以更需要积极抗真菌治疗[11]。此外，以往临床医生对于拔除深静脉置管有益于念珠菌血症患者存有争论，但年美国感染病学会（IDSA）的指南中明确提出念珠菌血症患者应该拔除深静脉置管[12]。

1．改良传统诊断方法

临床上诊断念珠菌血症的金标准是血培养，但是敏感性仅38%，同时培养周期太长，中期的阳性率约2~3d，最长可达8d，给临床治疗带来极大不便[13]。因此使用新的或结合其他辅助检查手段诊断念珠菌血症势在必行。β-D葡聚糖检测试验（G试验）根据念珠菌细胞壁表面含有1，3-β-D-葡聚糖的特征，通过激活马蹄蟹的协同凝集酶G因子，可以用分光光度计检测发生的显色反应进行诊断。一项Meta分析发现，G试验在诊断念珠菌血症的敏感性及特异性分别达到75.3%及85.0%[14]。PCR是近年来使用较多的检测方法，检测病原体（念珠菌）的核酸。血清PCR诊断念珠菌血症的特异性是59%，敏感性较高为89%，血培养联合PCR或者G试验的敏感性分别是98%、79%，极大的提高了诊断准确率[15]。近些年甘露聚糖及甘露聚糖抗体检测法广泛应用于临床，甘露聚糖是念珠菌细胞壁成分之一，它会引起机体的抗原抗体反应，通过检测甘露聚糖及甘露聚糖抗体可辅助诊断念珠菌血症，前者的敏感性58%，特异性93%，后者的敏感性达59%，特异性达83%，联合甘露聚糖及甘露聚糖抗体的敏感性和特异性都大大提高，分别是83%和86%[16]。

2．新的诊断方法

年9月美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新颖的念珠菌血症诊断方法T2Candidapanel，基本原理是扩增及检测全血样本中的念珠菌DNA，其敏感性高达91%，特异性高达98%，而且这种方法无需对血液样本进行提取核酸或者培养等处理步骤，临床使用更快速更方便[17]。一项决策树模型研究指出T2Candidapanel医院内患念珠菌血症高危人群的初始检测方法，可以缩短诊断时间并快速的使用抗真菌药物，而通过血培养方法则会延长到3~6d得出诊断；同时可以降低60.6%因念珠菌血症相关性疾病死亡的比例；缩短住院时间并且显著降低住院治疗费用，降低了47.6%的诊断治疗费用，因此具有良好的应用前景[18]。但是此种方法只能检测5种念珠菌菌种：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌和克柔念珠菌，并且不能准确分辨白念珠菌及热带念珠菌，光滑念珠菌及克柔念珠菌。

1．耐药性的改变

念珠菌血症的经验性治疗一般使用唑类抗真菌药物如氟康唑和棘白菌素类等。—年为期3年的中国侵袭性真菌耐药监测网(CHIF-NET)报告指出，光滑念珠菌对氟康唑的耐药性逐渐升高，而对棘白菌素类仍然敏感[19]。—年的一项来自不同医疗中心共名由光滑念珠菌引起血流感染的患者调查研究发现，对氟康唑耐药的光滑念珠菌有株（9.7%），其中有18株（11.1%）氟康唑耐药的光滑念珠菌对1种或几种棘白菌素类均耐药；然而在—年间分离到的株氟康唑耐药的光滑念珠菌株中没有棘白菌素类耐药的，同时这段时期棘白菌素类药物使用的只有卡泊芬净[20]。这说明临床上耐氟康唑及耐棘白菌素的光滑念珠菌将会广泛出现在临床。

2．抗真菌药物的治疗

IDSA念珠菌病临床处理指南（年版）[12]不同于版的地方之一是指出念珠菌血症首选使用棘白菌素类药物。对于怀疑念珠菌血症的非粒细胞减少症的ICU患者，经验性治疗首选棘白菌素类，如卡泊芬净初始剂量70mg，之后50mg/d，或者米卡芬净mg/d，或者阿尼芬净初始剂量mg，之后mg/d。口服或静脉使用氟康唑初始剂量mg（12mg/kg），之后mg/d（6mg/kg）常作为棘白菌素类的序贯治疗，包括非严重的患者以及氟康唑敏感的念珠菌种类，总治疗疗程是血培养阴性后的2周。医院—年回顾性研究显示，棘白菌素类抗真菌药物使用率逐年增加，ICU内的念珠菌血症患者使用棘白菌素类药物后死亡率有所下降，特别是既往使用过唑类药物的患者，这是一个独立的提示预后良好的因子[6]。Ostrosky-Zeichner等[21]对名ICU患者进行了随机双盲安慰剂试验揭示使用棘白菌素类药物卡泊芬净作为ICU内念珠菌血症高危人群的预防药物是安全有效的。此外，两性霉素B和伏立康唑等药物也可以使用[12]。

3．不规范的抗真菌药物使用

即使棘白菌素类药物10余年前才应用于临床，念珠菌发生相应耐药的情况不容乐观。Pongrácz等[9]和Garey等[22]医院存在过度使用棘白菌素类抗真菌药物的现象。美国爱荷华州的一项监测数据显示，近10年来棘白菌素药物的耐药率需引起重视，主要是光滑及近平滑念珠菌种的增加[23]。广泛的使用抗真菌药物对念珠菌血症的治疗有益，但同时容易造成不规范使用。医院对年1—4月间例成年患者的种抗真菌治疗方案（其中超前预防性或目标治疗方案共90种，包括抗念珠菌感染60种、抗曲霉菌感染26种，抗其它霉菌感染4种；经验性治疗方案17种；初始预防治疗方案81种；二次预防治疗方案11种）作出了分析：使用指征认定为合适、不合适以及有争议的分别是65%、22%和13%，剂量使用认定为合适、不合适以及有争议的分别是62%、21%和17%，这说明临床中抗真菌药物的使用存在不规范的地方，如使用指征不合理或剂量使用不恰当，极需临床医生的重视及逐步改进[24]。

4．疫苗

相应的抗念珠菌疫苗正在研究当中，尚未投入商业化使用。如NDV-3疫苗，其可以联合Alhydrogel?辅助抗Als3p蛋白，这种蛋白可以使念珠菌结合于宿主表面，故在宿主屏障破坏时感染机体，此种疫苗机制是通过增强免疫细胞调理吞噬杀灭作用以及阻断真菌黏附而发挥作用；又如rHyr1P-N疫苗，其机制是通过接种后机体产生中和作用，使原本介导耐受免疫细胞调理吞噬杀灭作用的蛋白——Hyr1p蛋白被免疫系统识别，产生免疫作用[25]。此外，在小鼠中进行的前临床试验提出NDV-3疫苗除可以保护口腔、阴道、侵袭性念珠菌感染，还可以保护小鼠抵抗金黄色葡萄球菌的感染[26]。

目前，念珠菌感染者数量在不断增加，除了白念珠菌感染外，非白念珠菌感染的增长更快，选择使用的抗真菌药物还需要结合当地的流行菌种展开。随着临床上越来越多的念珠菌血症的发生，有效的诊断治疗方法是研究热点，这需要建立在评估现有的诊断方法基础之上[27]。并且，临床使用念珠菌疫苗之前应有相关的方案评估疫苗的免疫能力，这正是目前研究需要解决的问题[26]。

参考文献（略）

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